La SkyMed doit s'adapter à un bouleversement majeur lorsque ses services de secours sont étendus à de nouveaux territoires. Pour pouvoir couvrir cette zone plus étendue, l'équipe accueille de nouveaux coéquipiers. Ceux-ci vont-ils réussir à s'adapter à l'isolement et à la vie en communauté ?...
Toute l'équipe est inquiète pour Chopper. Alors qu'il n'est pas encore tiré d'affaire, ses collègues apprennent avec surprise qu'il est marié, ce dont il ne leur avait jamais parlé. Epaulée par l'équipe, Crystal prend peu à peu ses marques en tant qu'étudiante en médecine. Jeremy envisage aussi une reconversion...
Jimmy Whelan, un informateur du FBI, maître pâtissier de profession, a été abattu sur son lieu de travail. Des fibres de peau de mouton sont prélevées sur son vêtement. La victime renseignait les autorités sur le chef de la pègre irlandaise, un dénommé Robert Shannon, identifiable entre tous par sa veste, surmontée d'un col en peau de mouton. Sept ans plus tôt, l'inspecteur Ryan avait pénétré l'organisation sous le nom de Fenton O'Connell. C'est ainsi qu'une bonne partie de la bande avait été arrêtée. Ryan avait été immédiatement exfiltré. À l'époque, il sortait avec une fille de la communauté, Siobhan O'Doul, qu'il n'a pas revue depuis. Ryan apprend avec effroi qu'elle est le second informateur du FBI...
Castle est coincé chez lui avec une jambe dans le plâtre après un accident de ski, tandis que son anniversaire approche. De son côté, Beckett enquête sur le meurtre d'un agent des impôts. Pour tromper son ennui, Castle surveille les appartements de ses voisins avec des jumelles. Un jour, il est témoin de l'infidélité d'une de ses voisines. Quelque temps après, le mari trompé découvre le chapeau de son rival et sort un couteau, sous les yeux médusés de Castle. Persuadé d'avoir assisté au meurtre de l'épouse volage, l'écrivain appelle la police. Mais en se rendant sur les lieux de la scène de crime, les enquêteurs ne trouvent aucune preuve compromettante...
Deux étudiantes d'une sororité sont retrouvées poignardées à leur domicile en dehors du campus. L'équipe part en Virginie pour traquer le suspect avant qu'il ne passe à nouveau à l'acte. Parallèlement, Hana accepte d'aider Ethan à résoudre ses problèmes...
Alors qu'elle accompagne Ethan se faire soigner dans un hôpital pour anciens combattants, Hana lance un SOS à son équipe lorsqu'elle se retrouve parmi les personnes prises en otage par deux vétérans...
Lors d'un accident de la route, un véhicule perd sa cargaison, composée de gilets pare-balles défectueux et d'autres objets appartenant au corps des Marines de l'armée américaine. Les objets devaient être livrés à une association formée par des familles de militaires, qui projetait de les fournir aux soldats. Les agents du NCIS mènent l'enquête. Ils découvrent l'origine du matériel, et réalisent que rien n'est aux normes chez le manufacturier. De plus, certaines pièces ont déjà été envoyées à des marines déployés en Afghanistan. L'un d'entre eux est d'ailleurs devenu paraplégique à cause d'un gilet défectueux...
Après une condamnation pour braquage à main armée, Bode Donovan obtient l'opportunité de réduire sa peine de prison, tout en prenant le chemin de la rédemption. Il a ainsi l'audace de croire qu'il a une chance de se racheter auprès des pompiers californiens. Pour ce faire, il rejoint un programme de lutte contre les incendies en Californie du Nord. Il intègre ainsi une brigade de pompiers volontaires composée, en partie, d'anciens détenus qui, tout comme lui, doivent affronter leur passé tumultueux dans les flammes...
L'ouragan Katrina menace La Nouvelle-Orléans. A l'hôpital, une femme agonise. Sa fille lui lit un carnet, sur lequel sont consignés les mémoires de Benjamin Button, né en 1918, à l'âge de 80 ans. Recueilli par Queenie, une Afro-Américaine employée d'une maison de retraite, il va vivre sa vie à rebours...
Une jeune femme, le visage ensanglanté, est trouvée sur le parking des urgences. La victime, Anne Cardinal, une Amérindienne de 27 ans, décède peu après. Son assassin a voulu faire croire à l'attaque d'un gros mammifère. Anne était étudiante en biologie animale et travaillait dans un centre pour primates à la retraite. Deux jours avant son décès, elle avait téléphoné au professeur Meeks, connu pour ses recherches atypiques sur le Bigfoot, un animal mythique apparenté au yéti. Ce dernier explique qu'Anne était réputée dans le petit monde des chercheurs de Bigfoot, qu'elle croyait avoir rencontré dans son enfance...
Une jeune femme meurt dans l'explosion de son appartement. L'auteur des faits a été vu quittant précipitamment les lieux à bord d'un break de couleur grise. La plaque d'immatriculation permet d'identifier le suspect : Archibald Fosse vient de faire six ans de prison pour le meurtre d'un bookmaker. Il avait juré vengeance. Acculé par les autorités à son domicile, il parvient à s'échapper par la fenêtre. Avant son départ, le criminel a pris soin d'activer une bombe placée dans la salle à manger. Le lieutenant Beckett pose malencontreusement le pied sur l'engin, enclenchant un terrible compte à rebours...
Une série de meurtres commis tard dans la nuit et présentant le même mode opératoire met l'équipe sur la piste d'un tueur en série ayant des liens avec un groupe féministe radical. Pendant ce temps, Tina demande à sa soeur une faveur qui met à rude épreuve la relation entre Nina et Stuart...
Lorsque plusieurs empoisonnements aléatoires secouent la ville, l'équipe doit trouver ce qui les relie pour empêcher d'autres morts. Remy et Abby, de leur côté, se lancent dans un nouveau projet...
Kai infiltre l'un des plus anciens gangs de surfeurs d'Hawaï après le meurtre de Miles Hayward. Cet officier de la Navy tentait d'aider des jeunes en difficulté à changer de vie en s'engageant dans la Marine. Les enquêteurs se demandent si un des membres du gang a voulu empêcher Brad Pacheco, un protégé de Hayward, de s'affranchir de leur emprise. Par ailleurs, Jane Tennant découvre que son fils Alex lui a menti...
A San Francisco, le vampire Louis de Pointe du Lac raconte sa longue existence à Daniel Malloy, un reporter : en 1791, ce riche planteur de Louisiane avait sombré dans le désespoir après la mort de sa femme. Sur le point de mettre fin à ses jours, il fit alors la rencontre de Lestat, un vampire...
Monica est désemparée : elle a appris que Pete, son petit ami du moment, ne peut pas s'empêcher de jouer des poings avec les autres garçons. D'ailleurs, il s'est même mis en tête de participer à un tournoi de lutte. Monica s'y oppose formellement...
Phoebe a invité toute la bande à passer le week-end à Montauk, dans une superbe villa située au bord de la plage prêtée par l'un de ses clients. Pour la jeune femme, c'est l'occasion de rencontrer une ancienne amie de sa mère, qui lui fait de curieuses révélations. Rachel, quant à elle, a décidé de tout mettre en oeuvre pour reconquérir Ross. De son côté, Chandler avoue à Monica qu'il la trouve vraiment très séduisante, mais la soeur de Ross lui fait comprendre qu'elle n'aime que les hommes mûrs. Ainsi, les couples se font, se défont et se refont...
Cam souhaite organiser le réveillon du Nouvel An pour toute la famille. Le père de Phil arrive accompagné de sa petite amie qui n'est autre que l'ancienne baby-sitter de Phil. Tout le monde s'en offusque. Pourtant, ils ont l'air heureux, tous les deux...
Jay, Claire et Mitchell se rendent à une fête de famille. DeDe, la première femme de Jay, est présente. Claire et Mitchell redoutent que la soirée ne tourne au désastre. De leur côté, Gloria, Phil, Luke et Manny visitent une université. Parallèlement, lors d'un rapide passage au café où travaille Alex, Cameron croit reconnaître la personne qui lui a gâché, le spectacle de danse de Lily la veille...
Kai infiltre l'un des plus anciens gangs de surfeurs d'Hawaï après le meurtre de Miles Hayward. Cet officier de la Navy tentait d'aider des jeunes en difficulté à changer de vie en s'engageant dans la Marine. Les enquêteurs se demandent si un des membres du gang a voulu empêcher Brad Pacheco, un protégé de Hayward, de s'affranchir de leur emprise. Par ailleurs, Jane Tennant découvre que son fils Alex lui a menti...
Appelée à lutter contre un violent incendie qui s'est déclaré dans une grange, l'équipe voit la situation grandement se compliquer lorsqu'un cheval, prisonnier des lieux et totalement pris de panique, refuse d'en sortir. Parallèlement, Vincent reçoit la visite surprise de son frère Luke...
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